32 CELLEFABRIKKER NYE LÆGEMIDLER Men nu kan forskerne i langt højere grad end før styre processen: ”Vi har fundet en måde at tvinge cellen til primært at bygge de rigtige sukkerstoffer, så den kun har de korrekte ’antenner’ til rådighed. På den måde bliver produktet oftere rigtigt og dermed langt renere end før,” siger Bjørn Voldborg. Brug for højt kvalificeret arbejdskraft CHO-fremstillede lægemidler omsætter i dag for et tocifret milliardbeløb i dollars om året på verdensplan. Og over halvdelen af de bedst sælgende antistoffer mod kræft produceres i CHO-celler. Forskning i CHO-celler er altså afgørende – også for industrien. ”CHO-celler er et velkendt og anerkendt system til at udtrykke proteiner i. Før havde man måske en koncentration af sit ønskede produkt på 0,1-1 gram pr. liter, hvor vi nu er oppe på 2-5 gram pr. liter. Så produktiviteten er blevet forbedret væsentligt takket være forskning og udvikling,” siger vicedirektør Torben P. Frandsen fra biotekvirksomheden CMC, der arbejder med bl.a. CHO-celler. Han fortsætter: ”Vi oplever også, at det er svært at få højt kvalificeret arbejdskraft, og derfor er det afgørende for os, at der bliver uddannet dygtige forskere på CHO-området.” DNA-saks åbner den sorte boks Indtil for fire år siden var det at designe en CHO-cellefabrik lidt som at hælde møtrikker og skruer ind i en sort boks, ryste boksen og håbe på, at stumperne var blevet til en radio. Forskerne kunne nemlig ikke vælge, hvor de ville sætte gener ind. Tilfældigheder afgjorde, om genet satte sig ind et sted i arvemassen, hvor cellen kunne bruge det. Når forskerne skulle ødelægge funktionen af gener, var det tilmed besværligt og dyrt – udgiften kunne være op mod 35.000 kr. pr. gen-ændring. For tre-fire år siden så en ny teknologi – CRISPR-Cas9 – pludselig dagens lys. Med den kunne forskerne nu klippe DNA’et, præcis hvor de ønskede det. Og lige så vigtigt: Den stump genetisk kode, som klipningen kræver – såkaldt gRNA – kostede kun et par hundrede kroner. De seneste år har forskere fra DTU Biosustain arbejdet intenst på at optimere teknologien til brug i CHO-celler. ”CRISPR har gjort, at vi nu kan se ind i den sorte boks og hurtigere aflure, hvilke gener der styrer hvad. Vi kan systematisk slå gener ud og sætte fremmede gener ind. Metoden har revolutioneret forskningen,” siger Helene Faustrup Kildegaard. Helene Faustrup Kildegaard, seniorforsker, DTU Biosustain, hef@biosustain.dtu.dk Bjørn Voldborg, direktør, CHO Cell Line Development, DTU Biosustain, bgrv@biosustain.dtu.dk Se film om DTU’s arbejde med cellefabrikker her: kortlink.dk/n362 Dyreceller sikrere end menneskeceller Grunden til, at forskerne programmerer dyreceller til at producere lægemidler, er, at menneskeceller kan være smittet med virus som hiv og hepatitis. Virusserne kan overføres til lægemidlet, og derfor er det sikrere, at medicinen produceres i dyreceller. En af de ting, der har gjort det muligt at udføre specifikke ændringer i CHO-cellers stofskifte, er, at forskerne har kortlagt hele CHO-cellens arvemasse. Hemmeligheden ligger i sukkeret CHO-cellerne producerer oftest lægemidler, som er store, komplekse proteiner. Udfordringen er, at proteinerne ikke altid ligner menneskers 100 procent. Det skyldes, at cellen ’udsmykker’ proteinet med nogle antennelignende sukkergrupper. Og hamstercelle-antenner ligner ikke menneskecelle-antenner. Derfor risikerer patienter at få en allergisk reaktion, da immunforsvaret vurderer, at proteinet stammer fra en fremmed organisme. Helene Faustrup Kildegaard er en af forskerne, der ’tvinger’ dyreceller til at producere stoffer, som f.eks. kan bruges i kræftmedicin. Bakteriefiasko gav hamsterceller chancen Forskerne rettede først for alvor opmærksomheden mod CHO-celler i begyndelsen af 1980’erne, da de indså bakteriers begrænsninger. I slutningen af 1970’erne havde firmaet Genentech ellers stor succes med at genmodificere E. coli-bakterier, så de kunne producere medicinske peptidhormoner: først insulin til sukkersygepatienter og derefter humant væksthormon. Men da forskerne satte E. coli til at producere blodproteinet tPA mod hjerteanfald, var resultatet markant anderledes. Cellerne producerede meget lidt tPA, og proteinet virkede ikke, fordi det var foldet forkert. Derfor indså forskerne, at de måtte producere komplekse humane proteiner i celler, der i langt højere grad lignede menneskeceller.
DYNAMO_46
To see the actual publication please follow the link above